Le conclave de Carpentras trouve de nouveau les cardinaux divisés. De plus, des bandes à la solde des neveux de Clément V pillent la ville, brûlent des maisons et tuent des italiens, ils bloquent même les cardinaux à l'intérieur du palais épiscopal mais ils arrivent à s'enfuir. Après deux ans de tergiversation, il réussissent à élire Jacques Duèse, cardinal de Porto, au couvent des frêres prêcheurs où, bloqués cette fois par les troupes du Roi, ils mettent encore six mois à se décider.
Et encore ! Jean XXII est élu en raison de son grand âge, 72 ans, qui ne le prédestinait qu'à un règne "intérimaire".
Ancien évêque d'Avignon, c'est tout naturellement qu'il s'y installe, et, malgré son intention de ramener la papauté à Rome, il y restera jusqu'à sa mort, 18 ans après.
Grâce à lui, l'église s'enrichit, Jean XXII perfectionne en effet la fiscalité pontificale. Il se réserve toutes les nominations épiscopales et diffuse le christianisme en Orient. Il se révèle aussi un fervent combattant de l'inquisition qu'il réprimera durement.
Il parvient à lever les cités guelfes d'Italie et le Roi de Naples contre l'empereur Louis de Bavière, couronné à Rome et qui avait fait proclamer un anti-pape, Nicolas V (1328). Ce dernier, chassé par les romains viendra implorer son pardon à Avignon où il mourra en captivité en 1333.
Sur son lit de mort, Jean XXII doit rétracter les propositions énoncées lors de ses derniers sermons. Il s'éteint le 4 décembre 1334.