Ancien archevêque de Sens, de Rouen et chancelier de France, il fut élu à l'unanimité. Il aimait le faste (il décida, par exemple, que l'année sainte n'aurait plus lieu tous les cent ans mais tous les cinquantes et annonça la suivante pour 1350), les profiteurs écartés par Benoît XII se pressent par milliers.
Homme de goût et amoureux des arts, il attira les artistes, savants et hommes de lettres, il fit construire la plus belle partie du Palais des Papes.
Le luxe et ses actions ruinèrent le trésor pontifical, il fut néanmoins très admiré par ses contemporains et son règne marqua l'apogée de la papauté avignonnaise.
Lors de la terrible épidémie de peste, en 1348, il offrit sa protection au juifs accusés par l'Europe entière d'en être la cause. En cette même année, il achète la ville à Jeanne de Sicile.
Clément VI meurt le 6 décembre 1352.
Il est inhumé dans l'abbatiale de la Chaise-Dieu.
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