L'époque des Papes éclipse quelque peu les autres événements d'une histoire longue et tumultueuse. Au croisement des grandes routes commerciales et migratoires entre Europe du Nord et du Sud et entre l'Italie et l'Espagne, la cité joua un rôle majeur dans l'histoire européenne.
Tout commence à la Préhistoire sur le Rocher des Doms, un promontoire à l’abri des eaux du Rhône jusque-là indomptées. Son nom vient de l’Antiquité, sous la gouvernance des Cavares, "Aouenion", ville du vent violent ou seigneur du fleuve, sont les significations livrées par les traducteurs.
Comptoir commercial massaliote pendant la haute antiquité, elle devient une ville romaine florissante.
Elle fut ensuite durement éprouvée par les invasions barbares, puis par les arabes et les francs au haut moyen-âge.
Au moyen-âge, la noblesse provençale, éclairée et vaniteuse, ira - à priori - demander main-forte aux sarrasins pour se libérer du joug franc, la ville est quasi mise à mort, elle est reprise en 737.
Malgré les guerres de religion et les conflits d'intérêts de la noblesse avec le royaume ou les évêques, le commerce dû à la position géographique d’Avignon - route entre l’Espagne et l’Italie, sans oublier l’apport fluvial - est florissant. En 1185, la construction du pont St Bénézet assied Avignon comme la ville la plus puissante du Midi, il faut dire que pour sauvegarder ses richesses et assurer sa sécurité, elle a doublé ses remparts.
Un tournant au XIV, marque définitivement et installe la renommée internationale de la ville, l’élection par le Pape Clément V, de choisir Avignon, comme lieu de résidence permanente. La physionomie architecturale de la cité est à jamais modifiée et contribue encore à son essor économique.
Territoire papal jusqu'à la Révolution, la ville profita peu de la première révolution industrielle. Elle rentre dans un relatif anonymat au XIXe siècle pour renaître comme une capitale culturelle au XXeme siècle.
Elle est le berceau du félibrige, renouveau littéraire provençal et son Festival de Théâtre, créé en 1946 par Jean Vilar lui confère un rayonnement international.